早年經曆
李德裕自幼便胸懷大誌，苦心攻讀經史，尤精《漢書》、《左傳》，但卻不喜參加科舉，後以門蔭入仕，補任校書郎。元和年間，李德裕因父親李吉甫拜相，為避嫌疑而到藩鎮任職，常被各藩鎮辟為從事。
任職台省
元和十一年（816年），張弘靖出鎮太原，擔任河東節度使。李德裕被辟為掌書記，曆授大理評事、殿中侍禦史。元和十四年（819年），張弘靖卸任回朝。李德裕則實授監察禦史，回到台省任職。
元和十五年（820年），唐穆宗繼位。李德裕被召入翰林院，充任翰林學士。穆宗尚在東宮時，便素聞李吉甫之名，因此對李德裕非常器重，常讓他起草朝廷的詔製典冊。李德裕還被召到思政殿問對，獲賜紫衣、金魚袋，後改授屯田員外郎。
長慶元年（821年），李德裕針對當時外戚幹政的現象，上疏道：“本朝舊例，駙馬不得與朝廷要員相來往，玄宗年間禁止尤其嚴格。近日駙馬常至宰相與要官私宅，有時泄露機密，交結內外，這是很大的弊病。請陛下宣示宰輔大臣，駙馬等皇親國戚，今後凡屬公務就在中書省會見宰相，不要讓他們造訪私宅。”唐穆宗讚同。不久，李德裕改任考功郎中、知製誥。
出鎮浙西
長慶二年（822年），李德裕改任中書舍人，仍充任翰林學士。李逢吉在元和年間便與李吉甫結怨，因此指使黨羽擯斥李德裕，最終李德裕被免去翰林學士之職，改授禦史中丞。六月，李逢吉拜相，欲引薦牛僧孺。當時，李德裕與牛僧孺都有拜相的希望，李逢吉擔心李德裕會破壞此事，便於九月將其外放為浙西觀察使。牛僧孺則被授為同平章事，拜為宰相。
李德裕到浙西任職時，正值王國清兵亂之後。前任觀察使竇易直竭盡府庫，供給軍用，致使軍士驕橫，府庫財用拮據。李德裕躬身儉約，盡量減少開支，把節餘的財物全部供養軍隊，盡管所給不甚豐足，將士卻並無抱怨。他革除陳規陋習，以儒家倫理道德教化百姓，並對不接受教育者繩之以法。幾年之內便使得江南弊風盡除。李德裕還依據方誌，整頓當地祠廟，保存供奉前代名臣賢後的祠廟，其餘四郡淫祠一千一十所全部拆毀，同時又拆毀私邑山房一千四百六十處，以肅清盜賊。
長慶四年（824年），唐敬宗繼位。敬宗年少，奢侈無度，雖曾敕令各地不準貢獻，但不久便派使者往各地征收貢品。七月，唐敬宗命浙西進貢脂朅妝具，共需用銀二萬三千兩，金一百三十兩。李德裕考慮到當時財政困難，向下麵攤派又會加重百姓負擔，因而上疏朝廷，講述浙西現狀，請朝廷罷造脂朅妝具。不久，朝廷又命浙西進獻盤絛繚綾一千匹。李德裕再次上疏，以太宗命李大亮停獻名鷹、玄宗禁止在江南捕鴶諸鳥的故事為鑒戒，極力勸諫敬宗要以太宗、玄宗為榜樣，學習漢文帝簡樸的風尚，請求停進繚綾。唐敬宗采納。但當時李逢吉當政，李德裕始終不能回朝。
治理西川
寶曆二年（826年），唐文宗繼位，加授李德裕為檢校禮部尚書。太和三年（829年），李德裕被召拜為兵部侍郎，裴度還打算推薦他為宰相。但吏部侍郎李宗閔因得宦官之助，搶先拜相。他擔心李德裕威脅自己的地位，將他外放為鄭滑節度使。李德裕在浙西八年，雖遠離朝廷，仍常上疏議政，回朝不到十日，又被李宗閔排擠出京。幸虧侍講禁中的鄭覃常稱讚李德裕，盡管李
宗閔一黨散布流言，文宗征召李德裕回朝任職的心願卻從未斷絕。
太和四年（830年），李宗閔引薦牛僧孺為宰相，凡與李德裕親善的官員，都被排擠出朝廷。同年十月，李德裕改授檢校兵部尚書、成都尹、劍南西川節度使、管內觀察處置使、西山八國雲南招撫使。裴度雖對李宗閔有舊恩，此時也因推薦李德裕，遭到李宗閔的嫉恨，被免去宰相之職，外放為山南西道節度使。牛僧孺、李宗閔一黨的權勢顯赫一時。
當時西川正值南詔入侵之後，民不聊生，而前任節度使郭釗卻因病難以理事。李德裕到任後，著手整頓邊防。他用一個月的時間對當地的山川、城邑、道路、關隘，進行調查研究，並繪製與南詔、吐蕃有關的軍事地圖。同時，李德裕又遣使入南詔，請求南詔遣返被俘工匠。南詔遂將俘獲的僧道、工匠四千餘人放回唐朝。他治理西川兩年，西拒吐蕃，南平蠻蜒，境內安寧，民生略有恢複。
擔任宰相
太和六年（832年），唐文宗召李德裕入朝，拜為兵部尚書，同時將牛僧孺罷為淮南節度使。太和七年（833年）二月，李德裕拜相，加授同平章事，進封讚皇縣伯，食邑七百戶。六月，唐文宗又免去李宗閔的宰相之職，讓李德裕接任中書侍郎、集賢殿大學士。
太和八年（834年），唐文宗患病。鄭注通過宦官王守澄向文宗獻藥，而李訓又通過鄭注的引薦，入宮講解《周易》，都受到文宗的器重。李德裕因為人正直，受到李訓、鄭注的嫉恨與排擠。九月，李宗閔又被召回京師，拜為宰相，而李德裕則罷為興元節度使。他入宮自陳，表示不願出居藩鎮。李宗閔卻表示詔令已經下發，不宜更改。不久，李德裕又改任檢校尚書左仆射、潤州刺史、鎮海軍節度使、蘇常杭潤觀察等使，再次出鎮浙西。
再遭外放
李德裕到浙西後，奉詔將宮人杜仲陽（即杜秋娘）安置在道觀。杜仲陽是漳王李湊的養母，因漳王獲罪，被放歸潤州故鄉。太和九年（835年），尚書左丞王璠與戶部侍郎李漢聯名上奏，稱李德裕厚賂杜仲陽，結交漳王，欲圖不軌。唐文宗便召王涯、李固言、路隨、王璠、李漢、鄭注等人到蓬萊殿，當麵對證此事。王璠、李漢極力證實，路隨卻道：“李德裕絕不會如此。如果真像王璠、李漢所說，臣也有罪。”但李德裕最終還是被貶為太子賓客，分司東都事務，而路隨不久也被免去宰相之職。
同年四月，唐文宗患病，宰相王涯召李德裕入京探疾。李德裕卻逗留洛陽，沒有前往長安。而這時，又有人告發李德裕，稱他在西川之時曾征收三十萬緡懸錢（指以物抵押的貸款），使得百姓困苦。李德裕因此被貶為袁州長史。後來，李宗閔、李漢因結黨被貶，王璠、李訓也在甘露之變中被宦官處死。唐文宗這才對前事有所醒悟，知道李德裕是在黨爭中受到誣陷。
開成元年（836年），李德裕被授為銀青光祿大夫、滁州刺史，後改任太子賓客。十一月，唐文宗又任命李德裕為檢校戶部尚書、浙西觀察使，這是李德裕第三次出鎮浙西。開成二年（837年），李德裕又接替牛僧孺，出任揚州大都督府長史、淮南節度使。
會昌輔政
開成五年（839年），唐武宗繼位，將李德裕從淮南召回朝廷，拜為宰相，授其為門下侍郞、同中書門下平章事。當時唐武宗不理朝政，屢次出獵遊幸，至深夜方才還宮。李德裕加以勸諫，被冊拜為司空
會昌元年（841年）四月，李德裕奏請改撰《憲宗實錄》，命史官刪除父親李吉甫在元和年間不善的事跡，遭到時人非議。
此前，回紇被黠戛斯擊敗，部族分散各地。會昌元年（841年）八月，回紇嗢沒斯部到天德軍請求內附。天德軍使田牟、監軍韋仲平貪求邊功，想聯合吐穀渾、沙陀、黨項等部落，乘勢出擊。朝臣大多表示讚成，李德裕則竭力反對。他認為回紇在平定安史之亂中有功，如今嗢沒斯率部來降，秋毫無犯，應予以安撫。即使需要出擊的話，天德軍兵力不足，一旦交戰失利，城池必然陷落。如果他們騷擾邊境，即可調動各道兵馬討伐。朝廷采納了李德裕的建議，賜給嗢沒斯部糧食二萬斛。
會昌二年（842年），回紇烏介可汗要求唐朝執送嗢沒斯，並索要糧食、牛羊，被拒絕後又提出借取天德城。朝廷不許，烏介可汗便率軍越過杷頭峰（今山西包頭附近），進犯大同、雲州等地。李德裕詳細地分析了回紇的情況，建議唐武宗出兵征討。唐武宗遂征調許州、蔡州、汴州、滑州等六鎮兵馬，任命劉沔為回紇南麵招討使，張仲武為東麵招討使，李思忠（即嗢沒斯）為西南麵招討使，並命三將在太原會師。
當時回紇大肆劫掠，黨項、退渾等部落都不敢抵拒。李德裕製定了奇襲烏介可汗、奪回太和公主（唐憲宗之女，和親公主）的策略，並推薦猛將石雄，唐武宗便將方略告訴劉沔。劉沔命石雄率三千騎兵為先鋒，自己率大軍繼後。石雄在夜晚利用地道奇襲烏介可汗牙帳。烏介可汗身受重傷，倉皇而逃。劉沔也率大軍趕到，在殺胡山大破回紇軍。太和公主得以回朝，李德裕也因功進位司徒。
會昌三年（843年），昭義節度使劉從諫病逝，其侄劉稹欲效仿河朔三鎮，要求襲任節度使。李德裕力主出兵征討，道：“澤潞鎮深處國家內陸，與河朔三鎮情況不同，不能讓他們效仿河朔。劉從諫跋扈難製，多次脅迫朝廷，如今病死，又將兵權交給劉稹。如不討伐澤潞，朝廷何以號令四方？如授劉稹為節度使，各藩鎮必效仿其所為，從此天子威令何在？”他又道：“劉稹依仗的無非是河朔三鎮，隻要魏博、成德不出兵相助，必能平定劉稹。陛下可遣使告訴二鎮，讓他們出兵攻取山東三州。”唐武宗讚同。成德節度使王元逵、魏博節度使何弘敬果然奉詔出兵。
此前商議出兵征討澤潞時，朝臣都上表勸諫，請朝廷同意劉稹襲任節度使，宰相之中也有認為不宜出兵的。李德裕道：“如果師出無功，一切罪責由我一人承擔。”何弘敬、王元逵出兵後，李德裕又奏道：“貞元、太和年間，朝廷伐叛。各藩鎮出兵方才離開邊境，軍餉便由國家負擔，藩帥便因此逗留不進。有的甚至與叛軍密謀，奪取一縣或一柵寨，便以為大捷。陛下可曉諭何弘敬、王元逵，隻讓他們收取州郡，不要攻打縣邑。”唐武宗采納了他的建議。
當時晉絳行營節度使李彥佐行動遲緩，並請求朝廷增援。李德裕上奏武宗，認為李彥佐顧望不前，沒有討叛之意，並建議由石雄取代李彥佐。王元逵進擊堯山，擊敗叛軍援兵，李德裕則立即奏請武宗，加授王元逵同平章事，以激勵眾將。後來，昭義大將李丕投降官軍，很多人都認為李丕是在詐降。李德裕道：“用兵已有半年，一直無人來降。現在李丕來降，不管是真是假，都必須給予優厚的賞賜，以鼓勵再來投降的將士。隻是不能把他安排到重要的地方。”
同年十二月，河東橫水戍卒發生嘩變，攻占太原，驅逐節度使李石，並推都將楊弁為首。唐武宗見劉稹尚未平定，河東又發生動亂，憂慮不已，便命中使馬元貫到太原觀察虛實，馬元貫卻接受楊弁的賄賂。會昌四年（844年）正月，馬元貫回朝，稱楊弁兵多將廣，物資充足，卻被李德裕詰問得啞口無言。李德裕奏道：“楊弁小賊，絕對不能寬恕。如朝廷兩處用兵，國力不支，那麽寧可先放過劉稹。”他請武宗下詔，命王逢與王元逵分道進兵，會於太原。河東監軍呂義忠得知，當日便率榆社戍軍，誅殺楊弁，平定叛亂。
同年閏七月，李德裕聽取降將高文端的建議，築夾城圍困潞州，斷絕固鎮寨水道，並招降洺州守將王釗。八月，唐軍先後收複邢州、磁州。昭義軍將領郭誼、王協遂殺死劉稹，投降唐軍以贖罪。李德裕對武宗道：“劉稹稚子，年幼無知，昭義軍之所以敢對抗朝廷，郭誼等人才是罪魁禍首。現在勢窮力孤，又殺死劉稹，以圖賞賜。這種人若不誅除，何以懲治惡人？”武宗讚同，命石雄進入潞州，將郭誼、王協等人械送京城。
唐武宗繼位後，破回紇，平澤潞，用兵五年。期間籌謀決策，選用將帥，征調兵力，起草詔令，指揮調度，全都由李德裕獨自決斷，其他宰相並無參與。澤潞之亂平定後，李德裕因功兼任太尉，進封衛國公，食邑三千戶。
貶死崖州
會昌六年（846年），唐武宗病逝，由李德裕攝塚宰。宦官擁立皇太叔李忱為帝，是為唐宣宗。唐宣宗素來厭惡李德裕，親政次日便免去李德裕的宰相之職，將他外放為荊南節度使，加授檢校司徒、同平章事。李德裕執政多年，位重功高，時人聞其罷相，無不驚駭。同年九月，李德裕又被免去同平章事的職銜，貶為東都留守、東畿汝都防禦使。
大中元年（847年），宰相白敏中、崔鉉指使黨羽李鹹，檢舉李德裕輔政時的過失。李德裕因此被貶為太子少保，分司東都事務。後來，白敏中又指使前永寧縣尉吳汝納進京訴冤，稱李紳誣奏其弟吳湘贓罪，李德裕枉法附會李紳，致使吳湘冤死。唐宣宗命複審此案，李德裕再貶潮州司馬。大中二年（848年），李德裕從洛陽由水路南行，趕赴潮州。當他到達潮陽後，又貶崖州司戶參軍。
大中三年十二月（850年1月），李德裕在崖州（今海南海口東南）病逝，終年六十三歲。
鹹通元年（860年），右拾遺劉鄴上奏唐懿宗，稱讚李德裕輔政時的功勳，請求對他加以追贈。唐懿宗遂恢複李德裕太子少保、衛國公的官爵，並追贈他為尚書左仆射。