方苞自幼聰明，4歲能作對聯，5歲能背誦經文章句，6歲隨家由六合遷到江寧舊居居住，仍保留桐城籍。16歲隨父回安徽桐城參加科舉考試。24歲至京城，入國子監，以文會友，名聲大振，被稱為“江南第一”。大學士李光地稱讚方苞文章是“韓歐複出，北宋後無此作也”。方苞32歲考取江南鄉試第一名。康熙四十五年(1706年)考取進士第四名。時母病回鄉，未應殿試。康熙五十年，《南山集》案發，方苞因給《南山集》作序，被株連下江寧縣監獄。不久，解到京城下刑部獄，定為死刑。在獄中兩年，仍堅持著作，著成《禮記析疑》和《喪禮或問》。
康熙五十二年，因重臣李光地極力營救，始得康熙皇帝親筆批示“方苞學問天下莫不聞”，遂免死出獄，以平民身份入南書房作皇帝的文學侍從，後來又移到養蒙齋編修《樂律》。康熙六十一年，充武英殿修書總裁。雍正九年（1731年）解除旗籍，授詹事府左春坊左中允，次年遷翰林院侍講學士。雍正十一年，提升為內閣學士，任禮部侍郎，充《一統誌》總裁。雍正十三年，充《皇清文穎》副總裁。清幹隆元年（1736），再次入南書房，充《三禮書》副總裁。幹隆四年，被譴革職，仍留三禮館修書。幹隆七年，因病告老還鄉，幹隆帝賜翰林院侍講銜。從此，他在家閉門謝客著書，幹隆十四年八月十八日（1749年9月29日）病逝。年82歲，葬於江蘇六合。