嚴懲汙吏
王翱生於明太祖洪武十七年二月十二日（1384年3月4日）酉時。
永樂十年（1412年），為邑庠弟子員。
明成祖永樂十三年（1415年），王翱在北京參加會試，成為貢士。當時成祖朱棣想定都北京，並任用北方的士人。王翱兩試都是上等，朱棣非常高興，特地召見他，賜給飲食，改任庶吉士。永樂十七年（1419年），被任命為大理寺左寺正。永樂十九年（1421年），因父亡故，王翱回鄉守製，三年後回京。
永樂二十三年（1425年），被降為行人。
宣德元年（1426年），因重臣楊士奇的推薦，王翱升任禦史。當時官員有罪，不問輕重，都允許贖罪複職。王翱請對犯貪汙罪的官員，隻許贖罪，不許複職，以懲治貪汙。明宣宗采納他的建議。
屢有功勞
宣德五年（1430年），王翱受命巡按四川。鬆潘（今四川阿壩藏族自治州一帶）地區少數民族作亂，都督陳懷駐紮在成都，兩地相隔八百餘裏，無法控製。王翱根據情況上奏五條建議：
1. 請調陳懷到鬆潘。
2. 鬆茂的軍糧趁農閑時齊力起運，由官軍護送，不要專累百姓，致使遭到搶劫。
3. 許多貪官如同是百姓的蛀蟲，請令他們自首，不要隱瞞。
4. 州縣和土司地區，遍設社學。
5. 會川銀場每年運米八千餘石供給軍隊，往返煩勞，花費也大，請令有罪的人繳納糧食以贖罪。
宣宗下詔令有關官員詳細討論運糧之事，而把害民的官員遷到北京，其他的都照上奏王翱所請的實行。
宣德七年（1432年），王翱巡按四川。明英宗朱祁鎮即位後，廷臣建議派文武大臣外出鎮守。王翱升任右僉都禦史，與都督武興鎮守江西，懲治貪汙，抑製奸人，官民都很敬愛他。正統二年（公元1437年），王翱被召回都察院。
正統四年（1439年），處州叛賊流劫廣信，王翱受命前往剿捕，將其全部抓獲。同年冬，鬆潘都指揮趙諒誘擒國師商巴，掠奪他的財物，與同官趙得誣陷他反叛。商巴的弟弟小商巴大怒，聚眾搶掠。英宗命王翱和都督李安率軍二萬前往征討。而巡按禦史上報商巴是冤枉的，英宗命王翱視情況決定進退。王翱到達後，把商巴從獄中放出來，派人招他弟弟來，安撫餘黨，上奏彈劾誅殺趙諒，將趙得貶往邊境戍守，恢複商巴國師之職。鬆潘地區就此平定。
正統六年（1441年），王翱接替陳鎰鎮守陝西，當時軍民借貸糧食有不能償還的，王翱核實後都免去他們的欠糧。
經略遼東
正統七年（1442年）冬，王翱提督遼東軍務。王翱因軍令長期以來廢弛，敵人一來，將士都不力戰，便趁諸將來謁見時，責備他們失律之罪，命左右將他們拉出去斬首。諸將全都惶恐叩頭，願效死贖罪。王翱於是親自巡行邊防，從山海關到開原，沿途修繕城垣，疏浚溝渠。五裏設一堡，十裏建一屯，使烽煙相接。他還訓練將士，給鰥寡士兵成家，軍民都非常高興。王翱又因邊塞孤懸在外，遠離內地，軍餉缺乏，便依據當地風俗立法，令犯罪的人可以勞作贖罪。十多年間，靠勞作獲得了米糧和牛羊數十萬，邊防用度因此很充足。
正統八年（1443年），王翱因九年任滿，升任右副都禦史。
正統十二年（1447年），王翱與總兵曹義等人出塞巡哨，遭遇兀良哈部，將其擊敗，斬首三十二級、生擒七十餘人，繳獲馬牛羊四千六百餘隻。英宗論功，進升王翱為右都禦史。
正統十四年（1449年），諸將在廣平山擊破敵軍，王翱升為左都禦史。脫脫不花大舉侵犯廣寧縣（今河北昌黎縣），王翱當時正在閱兵，敵軍突然來到，致使明軍潰敗，王翱入城自保。有人說城無法守住，王翱提劍說：“敢說棄城者斬。”敵軍退走後，王翱被罰停俸半年。
總督兩廣
景泰三年（1452年），王翱被召回掌管都察院事務。同年，明景帝朱祁鈺改換太子後，王翱被加授太子太保。潯州、梧州瑤人作亂時，總兵董興、武毅互相推委，不負責任。於謙請讓翁信、陳旺接替二人，而特派一名大臣總督軍務，景帝於是任命王翱為首任兩廣總督。王翱到駐鎮之地後，將吏都惶恐敬服，他推誠安撫，瑤人歸順，使轄區之內平安無事。
入主吏部
景泰四年（1453年），王翱被召入京任吏部尚書以協助年邁的吏部尚書王直。之前，何文淵協助王直掌選官之政時，多有營私，被言官彈劾罷免。王翱接替他上任後，完全遵循原來的製度。
英宗寵待
景泰八年（1456年）正月，石亨、徐有貞等發動“奪門之變”，英宗複辟。次年，王直致仕回鄉，王翱這才專掌吏部事務。之後，石亨想除掉王翱，王翱便請求退休，本已獲英宗批準，因大學士李賢力爭，才又把他留了下來。後來，李賢被石亨逐出，也因為王翱的意見，英宗把他留了下來。兩人關係非常好。英宗在用人時一定先詢問李賢，李賢又推給王翱，因此王翱得以實現他的想法。
英宗很尊寵王翱，時常把他召到便殿談論，稱他為“先生”、“老王”而不稱其名。而王翱年近八十，記憶力已經很差了。王翱曾令郎官談倫隨他入宮，英宗詢問原因，王翱叩頭說：“臣老了，所聆聽的聖諭，怕有遺誤，所以令這個郎官來記下來，此人誠實謹慎，是可信的。”英宗聽後很高興。
天順五年（1461年）七月初二，太監曹吉祥之侄昭武伯曹欽發動叛亂，曹欽抓獲大學士李賢，與李賢都被迫為其草擬奏疏向英宗謝罪，他還數次進言保護李賢等人。（一說當時曹欽遍尋王翱，王翱躲在一個房間中，毫無辦法，主事朱文範身材高大並有力氣，他背著王翱逃走，才免於被抓）。叛亂平息後，王翱加官太子少保。
病逝都門
明憲宗成化元年（1465年），王翱升為太子太保，雨雪天氣可免朝參。王翱屢次上疏請求致仕回鄉，憲宗總是安慰挽留，還多次派禦醫來為他看病。
成化三年（1467年），王翱病重時，憲宗才準許他退休。王翱還沒出都城便去世了，享年八十四歲。憲宗追贈王翱為特進、光祿大夫、太保，諡號忠肅。子孫獲準世襲錦衣衛千戶。