這首詩曆來注釋不一，莫衷一是。或以為是悼亡之作，或以為是愛國之篇或以為是自比文才之論，或以為是抒寫思念侍兒錦瑟。但以為是悼亡死者為最多。有人認為，開首以瑟弦五十折半為二十五，隱指亡婦華年二十五歲。這話未免有嫌牽強。但是，首聯哀悼早逝卻是真實。頷聯以莊子亡妻鼓盆而歌和期效望帝化成子規而啼血，間接地描寫了人生的悲歡離合。頸聯以鮫人泣珠和良玉生煙的典故，隱約地描摹了世間風情迷離恍惚，可望而不可至。最後抒寫生前情愛漫不經心，死後追憶已經惘然的難以排遣的情緒。
宋劉攽《貢父詩話》雲：“《錦瑟》詩，人莫曉其意，或謂是令狐楚家青衣也。”《苕溪漁隱叢話》前集卷二十二引黃朝英《緗素雜記》曰：“義山《錦瑟》詩雲……山穀道人讀此詩，殊不解其意，後以問東坡。東坡雲：‘此出《古今樂誌》，雲：錦瑟之為器也，其弦五十，其柱如之。其聲也適、怨、清、和。’案李詩‘莊生……’，適也；‘望帝……’，怨也；‘滄海……’，清也；‘藍田……’，和也。一篇之中，曲盡其意。史稱其瑰邁奇古，信然。”元好問《論詩絕句》雲：“望帝春心托杜鵑，佳人錦瑟怨華年。詩家總愛西昆好，獨恨無人作鄭箋”；以上詠“青衣”（豔情）說乃小說家言；詠錦瑟說頗得宋人讚同。明人胡應麟於此二說皆疑之。其後說者紛紜，大抵有“自傷生平”（清何焯、汪師韓、薛雪、宋翔鳳）說、“悼亡”（清朱鶴齡、朱彝尊、何焯、馮浩、程夢星、姚培謙、近人張采田、孟森等）說、“政治寄托”（清杜詔，近人張采田、岑仲勉等）說、“詩序”（清何焯、王應奎、）說、“寄托不明”（清屈複、近人梁啟超）說、“自寓創作”（錢鍾書）說等。其中持“悼亡”或“自傷”說者較多。然“悼亡”實際上也是“自傷”的內涵之一，故“自傷”說似更圓通。茲引劉、餘《集解》以備參讀：“自傷身世之說，較為切實合理。……首聯謂見此五十弦之錦瑟，聞其弦弦所發之悲音，不禁悵然而憶己之華年往事。……頷腹二聯，即‘思華年’而寫回憶中之華年往事，……‘莊生’句係狀瑟聲之如夢似幻，令人迷惘，用意在‘夢’字‘迷’字。而此種境界亦即以象征詩人身世之如夢似幻，惘然若迷。……‘望帝’句係寫瑟聲之淒迷哀怨，如泣鵑啼血，著意在‘春心’字、‘托’字。‘春心’本指愛情之向往追求，常用以喻指對理想之追求。……‘望帝’句殆謂己之壯心雄圖及傷時憂國、感傷身世之情均托之哀怨淒斷之詩歌，如望帝之化鵑以自抒哀怨也。杜鵑即作者之詩魂。……‘滄海’句寫瑟聲之清寥悲苦……正含滄海遺珠之意。……‘藍田’句似寫瑟聲之縹緲朦朧……或以喻己所向往追求者，皆望之若有，近之則無。……要之，頷、腹二聯並非具體敘述其華年往事，而係借瑟聲之迷幻、哀怨、清寥、縹緲以概括抒寫其華年所曆之種種人生遭際、人生境界、人生感受。……末聯含義明白……謂上述失意哀傷情事豈待今日追憶方不勝悵恨，即在當時亦惘然若失矣。”
關於這首詩的解讀主要分為兩類：
一是認為這是一首評悼妻子王氏的詩，首聯為“景”，看到素女彈五十弦瑟而觸景生情；頷聯為比“喻”，借莊周化蝶，杜鵑啼血比喻妻子的死亡；頸聯為“幻”，珍珠為之落淚，寶玉為之憂傷；尾聯為“感”，情已逝，追思也是惘然！
二是認為這是詩人對逝去年華的追憶，首聯為“起”，借五十弦之瑟喻人生之五十年華；頷聯為比“承”，在渾然不覺間人生將走到盡頭；頸聯為“轉”，以明珠寶玉比喻自己的才能；尾聯為“合”，歲月催人老，一切都是惘然！