出身名門
王粲出身於名門望族，他的曾祖父王龔，在漢順帝時任太尉；祖父王暢，在漢靈帝時任司空，是當時的名士。二人都曾位列三公。王粲的父親王謙，曾任大將軍何進的長史。
初平二年（191年），漢獻帝被董卓控製，西遷至長安，王粲也隨同前往。當時的著名學者、左中郎將蔡邕一見到王粲，就覺得他是個奇才。當時蔡邕的才學天下聞名，受到滿朝官員的敬重，蔡邕府第前經常是車馬填巷，他家的客廳也常賓客滿坐。一天，蔡邕聽說王粲在門外求見，便急忙出迎，連鞋子穿倒了也顧不上。王粲一進門，因為他年紀小，身材又矮，滿屋的人都感到很吃驚。蔡邕說：“這位是司空王公（王暢）的孫子王粲，他確實是奇才，讓我自愧不如。我家裏收藏的書籍文章，應該全部送給他。”
懷才不遇
初平四年（193年），十七歲的王粲受司徒征辟，又被召為黃門侍郎。王粲因為長安局勢混亂，沒有赴任。不久，他到荊州去投靠自己的同鄉、荊州牧劉表。劉表見他狀貌不揚，身體孱弱，又不拘小節，所以不太看重他。
建安三年（198年），長沙太守張羨聽從桓階建議，舉長沙、零陵、桂陽三郡之兵背叛劉表，劉表發兵討伐。為了宣傳這次出征，就由王粲執筆寫了一篇《三輔論》，以示師出有名。其中寫道：“長沙不軌，敢作亂違，我牧睹其然，乃赫爾發憤，且上征下戰，去暴舉順。”申明用兵乃是為了“去暴舉順”。
建安七年（202年），在官渡之戰後兩年，袁紹病死，他的兩個兒子袁譚、袁尚兄弟鬩牆。劉表為了勸和，讓王粲起草了《為劉荊州諫袁譚書》和《為劉荊州與袁尚書》。書中勸解袁氏兄弟毋作鬩牆之鬥，應當聯合禦侮，既曉之以理，又動之以情，甚有文彩，張溥在《王侍中集題辭》評價兩文“詞章縱橫”。
歸附曹操
建安十三年（208年），劉表病死後，王粲力勸劉表的兒子劉琮歸附曹操。荊州平定後，曹操任命他為丞相掾，賜王粲爵關內侯。一次，曹操在漢水邊設宴款待百官，王粲給曹操敬酒說：“當今袁紹崛起河北，倚仗兵多將廣，誌在奪取天下，但雖愛惜賢才卻不能重用，因此那些奇士終歸離他而去。劉表盤踞荊楚，從容不迫，坐觀時變，自以為可以仿效周文王。那些避難到荊州來的賢士，都是海內的俊傑，可劉表卻不善於任用他們，結果當國家危難之際卻無人輔佐他。明公您平定冀州的時候，下車伊始就忙著整頓冀州的軍隊，收錄當地的豪傑各盡其用，因此能稱雄天下。等到平定了江、漢，又征召這一帶的賢才各居其位，使天下歸心，望風歸附，文武並用，英雄盡力，這些都是夏、商、周三代開國國君才能做到的事情啊！”後來，王粲又被調任軍謀祭酒。
魏王侍中
建安十八年（213年），魏王國建立以後，王粲與和洽、衛覬、杜襲一同被任命為侍中，王粲因博學多識，總能做到對答如流。當時舊禮儀製度廢弛殆盡，需要重新製定，王粲與衛覬等負責除舊布新，製定新的典章。據《決疑要注》記載：漢末喪亂時，玉佩斷絕消失。而王粲認得舊佩，才重新作之。西晉時的玉佩，都是受法於王粲。
在曹操幕府，王粲不但受到賞識和重用，而且他同曹丕、曹植的關係也相當密切，建立了深厚的友誼。曹丕、曹植非常尊重王粲，他們之間經常有詩賦往還。
據《典略》記載；王粲才高，擅應機辯論。當時，鍾繇、王朗等盡管都在魏王國任卿相之職，但一到朝廷奏議，都停筆措手不及。
建安二十一年（216年），王粲隨曹操南征孫權。
驢鳴悼亡
建安二十二年（217年）春正月二十四日（2月17日），王粲在返回鄴城途中病逝，時年四十一歲。當時的曹丕還是世子，親率眾文士為其送葬。為了寄托對王粲的眷戀之情，曹丕對王粲的生前好友們說：“仲宣平日最愛聽驢叫，讓我們學一次驢叫，為他送行吧！”於是，一片驢鳴之聲響起。這就是著名的驢鳴送葬。葬禮之後，曹植又作《王仲宣誄》，可見二人其交情確實非同尋常。