依附武氏
崔湜年輕時便以文辭著稱，後考中進士，累遷至左補闕，又參與編撰《三教珠英》，改任殿中侍禦史。
705年（神龍元年），崔湜改任考功員外郎。當時，桓彥範執掌朝政，害怕武三思向皇帝進讒，便將崔湜派到武三思身邊，讓他暗中探聽消息。崔湜見唐中宗猜忌功臣，武三思日漸受寵，便出賣桓彥範，依附武三思，升任中書舍人。
706年（神龍二年），桓彥範、敬暉等人被流放嶺南。崔湜勸武三思道：“敬暉等人日後肯定會回來，到時必成後患，不如矯詔將他們殺死。”並推薦表兄周利貞。周利貞將桓彥範、敬暉等人殘害致死，被擢升為禦史中丞。
擔任宰相
708年（景龍二年），崔湜改任兵部侍郎，與擔任禮部侍郎的父親崔挹同時擔任尚書省副職，開唐朝之先例。當時，昭容上官婉兒專秉內政，崔湜便依附於她，因此深受唐中宗的寵信，改任吏部侍郎、中書侍郎、同中書門下平章事。
709年（景龍三年），崔湜與鄭愔一同執掌典選。他收受賄賂，賣官鬻爵，大肆破壞選官製度，遭到禦史李尚隱的彈劾，被貶為江州司馬。後來，上官婉兒與安樂公主多次在皇帝麵前進言，崔湜得以改授襄州刺史，不久又任尚書左丞。
710年（景雲元年），唐中宗駕崩。韋皇後立李重茂為帝，臨朝聽製，再次任命崔湜為吏部侍郎、同中書門下三品。不久，李重茂禪位於相王李旦，是為唐睿宗。崔湜則被貶為華州刺史，後又擔任太子詹事。
起初，崔湜曾建議開通南山新路，以連接商州水陸交通。他役使數萬役丁，開出一條新道，並嚴禁舊道通行。711年（景雲二年），崔湜被追論開辟山路之功，加封銀青光祿大夫，不久又在太平公主的引薦下擔任同中書門下三品。
712年（先天元年），唐玄宗登基，任命崔湜為中書令。他誣陷劉幽求，致使劉幽求被貶嶺南，又命周利貞將其殺死，卻沒有成功。當時，崔挹年老致仕，因受人請托，多次幹涉崔湜公務。崔湜大都加以拒絕，因此父子失和，受到輿論的鄙薄。
流放賜死
此前，唐玄宗還是皇太子的時候，多次到崔湜家中做客，將他視為心腹，但是崔湜卻依附於太平公主。門客陳振鷺進獻《海鷗賦》，以此勸諫崔湜，崔湜雖然稱善但心中很不高興。
713年（開元元年），太平公主與宰相崔湜、竇懷貞、岑羲、蕭至忠以及太子少保薛稷等人密謀，欲廢除唐玄宗，另立皇帝。崔湜還與宮人元氏密謀，要在玄宗使用的赤箭粉中下毒。
同年七月，唐玄宗欲誅殺蕭至忠等人，還將崔湜召去，托以腹心。弟弟崔滌對崔湜道：“皇帝不管問你什麽，你都不要隱瞞。”崔湜沒有采納。蕭至忠等人被殺後，崔湜也被流放嶺南。
當時，新興王李晉也獲罪伏誅，臨死前歎道：“本來謀劃這件事的是崔湜，現在我被斬首崔湜卻隻被流放，多麽冤枉啊！”不久，崔湜密謀進毒之事被查出，被唐玄宗追命賜死，時年四十三歲。