令狐楚為初唐十八學士令狐德棻之後，五歲就能寫文章。唐德宗貞元七年（791年），與狀元尹樞同榜進士及第。當時李說、嚴綬、鄭儋相繼任河東節度使，都尊重令狐楚的才華和品行，召引他在幕府任職，從掌書記直到判官。德宗愛好文學，每次察看從太原府來的奏章，必然能認出令狐楚的手筆，多次讚美不已。
唐憲宗時，擢職方員外郎，知製誥。經判度支皇甫鎛推薦，令狐楚入朝為翰林學士、中書舍人等職。元和十三年（818年）四月，出為華州刺史。十月，皇甫鎛升任宰相，授令狐楚為河陽節度使。
元和十四年（819年）四月，宰相裴度遭到皇甫鎛等人排擠，被外調為河東節度使。七月，皇甫鎛推薦令狐楚入朝，自朝議郎被授為朝議大夫，升任中書侍郎、同中書門下平章事。他與皇甫鎛共同任相，深受其照顧。
元和十五年（820年），憲宗去世，令狐楚擔任山陵使，因親吏贓汙事貶衡州刺史。唐敬宗繼位後，又重新提拔他為戶部尚書、東都留守、天平軍節度使、吏部尚書，累升至檢校尚書右仆射，封彭陽郡公。
開成元年（835年）三月初三上巳節，文宗在曲江亭宴請百官。令狐楚因為剛剛誅殺宰相等人，不應該賞宴，於是獨自稱病不前往，受到議論者的稱美。令狐楚厭惡宦官擅權，多次上疏請求解職。四月，令狐楚出任檢校左仆射、興元尹，充任山南西道節度使。
開成二年十一月十二日（837年12月13日），令狐楚在山南西道節度使任上逝世，享年七十二（一作七十）歲。追贈司空，諡號“文”。後因其子令狐綯顯貴，累贈太尉。
令狐楚長於詩，當時他與白居易、元稹、劉禹錫唱和酬答的作品很多。令狐楚有《漆奩集》130卷流行於世。他自稱為“白雲孺子”。
令狐楚政治上一生積極參與牛李黨爭，屬於牛僧孺一黨的重要人物。文學上，令狐楚以古文大家聞名，尤善四六駢文，被譽為庾信之後的古文文宗。他在天平軍節度使任上舉薦李商隱，並傳授其駢文技巧，為一時佳話。