明成化十九年（1483），何景明出生，其母李氏夢見太陽落到了自己懷裏，所以取名景明。
成化二十二年（1486），景明三歲時，其長兄景韶中了舉人。二哥景陽也學有小成，這激勵了何景明。景明天性聰明，六歲可以對聯，八歲可以寫文章，讀書強記能力很強。
弘治八年（1495），何景明12歲的時候，其父親在渭源縣為官時，也帶著何景明。
弘治十一年（1497），何景明歸家，大哥景韶教他讀《尚書》，隻九個月就可以講解了。此時沁水禦史李瀚巡按汝寧，調試信陽諸生，當讀了何景明的卷子之後大歎"奇才"，並特意到信陽來看何景明。於是何景明在這時就出名了。
弘治十二年（1499），何景明16歲時，與二兄同時中舉（省試），何景明以《尚書》經第三名中舉。
弘治十三年（1500），何景明參加禮部的春試，因為文中多奇字，主考官不欣賞，所以名落孫山。歸家後，二哥任巴陵縣令，何景明和他一起到了巴陵。
弘治十五年（1502），景明20歲時，終於考上了進士。按理何景明就照例為庶吉士，但因他生性耿直，所以沒有成為庶吉士。
弘治十七年（1504），22歲這一年，正式授為中書舍人。中書舍人，任起草詔令之職，參與機密，由文筆好者、有德者任之，屬從七品。
弘治十八年（1505），何景明奉命出使雲南，一年後回京。何景明為官之時，也是大宦官劉瑾當權之時，當時正德皇帝明武宗隻有15歲，對他無可奈何。何景明上書首輔要求製裁劉瑾，但沒有用，何景明便請求還鄉，劉瑾批準。
何景明回信陽住了四年，除讀書、寫書之外就是遊玩。此期間何景明大哥和父母相繼去世。
正德五年（1510）劉瑾被誅，何景明官複中書舍人，並任內閣講經官。講官為帝王和大臣講儒家經典，一月三次。
正德十三年（1518），35歲這一年，何景明升為吏部驗封司員外郎，為從六品，長官為吏部尚書。下設四司：文選清吏司、驗封司、稽勳司和考功司。驗封司掌封爵、世職、恩蔭、難蔭、請封、捐封等事務。也很有實權。
正德十三年（1518），升為陝西提學副使。官至四品。
正德十六年（1521），何景明因病辭官，回歸故裏，6天後病故，年僅39歲。