早年經曆
方孝孺，字希直，又字希古，寧海人。父親方克勤，是洪武年間的一名奉公守法的官吏，在《明史·循吏》中自有傳記。方孝孺年幼時十分機警敏捷，兩眼炯炯有神，每天讀書超過一寸厚。鄉親們稱他為“小韓愈”。成年後跟著宋濂學習，宋濂的門生中的知名文人都不及他。就連前輩的胡翰，蘇伯衡也自認不如。方孝孺反而輕視文辭寫作的學問，常以宣明仁義治天下之道、達到時世太平為己任。他曾因病臥床，家中糧食斷絕。仆人將情況向他報告，他笑著說：“古人三十天僅進食九次，貧窮困擾何止我家啊！”父親方克勤因“空印”事獲罪而被處死，他扶持靈柩歸鄉安葬，哀情感動了行路的人們。
步入仕途
洪武十五年（1382年），因吳沉、揭樞的推薦，被朱元璋召見。朱元璋欣賞他舉止就莊嚴肅，對皇太子朱標說：“這是一個品行端莊的人才，你應當一直用他到老。”隨後按照禮節送他回家。後來，被仇家連帶舉發，逮捕到京，朱元璋在案卷上看到他的名字，便釋放了他。
洪武二十五年（1392年），又因為別人的推薦被召到宮廷。朱元璋說：“現在還不是任用方孝孺的時候。”授予其漢中教授之職，每天給眾儒學生員講學，毫不倦怠。蜀獻王朱椿聽說方孝孺的賢名，聘請他當世子的教師。他每次見麵，就向世子陳說道德。蜀獻王以特殊的禮遇表示對他的敬重，把他讀書的廬舍命名為“正學”。
到朱允炆即位，征召他任翰林侍講。第二年又升調他做詩講學士，國家重大的政事皇帝都要向他詢問。朱允炆喜歡讀書，每當碰上疑難，就召見他讓他講解。朱允炆臨朝，百官奏事，決定群臣的麵議可否施行時，朱允炆有時命令方孝孺趨身屏風之前批答文書。當時修撰《太祖實錄》以及《類要》諸多典籍，方孝孺都擔任總裁。更定職官製度時，方孝孺的官職改為文學博士。燕王朱棣起兵南下，朝廷議定討伐，詔令、檄文皆出於方孝孺的手筆。
輔佐建文
建文三年（1401年），燕軍攻掠大名府。朱棣聽到齊泰、黃子澄已經奔竄的消息，上書請求朱允炆命盛庸、吳傑、平安諸將停止軍事行動。方孝孺建議：“燕軍長期駐紮在大名府，天氣暑熱降雨，他們應該會不戰自疲。火速命令遼東諸將進入山海關，進攻永平府，真定府諸將過盧溝橋直搗北平，燕王他一定回軍救援。我方以大量軍隊追隨燕王之後，可以取得擒拿他的結局。現在他的奏事文書恰好送到，應暫且給以答覆，文書往返時間超出一月，就會使得他的將士心 意懈怠。我方商定合擊的態勢，進而消滅燕軍，就不會很費事了。”朱允炆表示讚同，命令方孝孺起草詔書，派遣大理寺少卿薛岩乘車馬疾行，答覆燕王，完全赦免燕王的罪行，讓他罷兵回歸自己的屬地。又寫下傳布的諭旨數千字交給薛岩，拿到燕軍之中，秘密散發給眾將士。薛岩到燕軍中，他將諭旨藏匿起來，不敢出示給將士們，燕王也沒有尊奉詔令。
建文三年（1401年）五月，吳傑、平安、盛庸派遣軍隊擾亂燕軍糧餉運輸線。朱棣又派遣指揮武勝上書朱允炆，伸訴以前的請求。朱允炆想要應允，方孝孺說：“此時若停止軍隊作戰，以後就難以再次凋動集中了，願皇上不要被燕王所迷惑。”朱允炆便殺了武勝來，拒絕朱棣的請求。不久，燕兵搶掠了沛縣，燒毀糧船。這時候，討伐河北的軍隊疲乏無功，而德州運送糧餉的道路又被斷絕，方孝孺以此深感憂慮。由於朱棣的世子朱高熾性情仁厚，他的弟弟朱高煦則狡獪譎詐，又得到朱棣的寵愛，曾想奪取世子的地位，方孝孺謀劃用計策離間他們，造成他們內部變亂。於是將這一建議稟報朱允炆，派遣錦衣衛千戶張安攜帶著有皇帝璽印的書信，前往北平賜予燕世子。世子收到書信沒有啟封，連同張安一起送往燕王軍前，方孝孺的離間計謀無法實行。
建文四年（1402年）五月，燕軍到達江北，朱允炆下詔征集各地軍隊。方孝孺說：“事情太緊迫了。派人前去以割地向燕王作許諾，拖延幾天，東南一帶征募的軍隊會漸漸匯集，北方軍隊不善於駕舟操揖，決戰於江上，勝負還是難見分曉的。”朱允炆派遣燕王的堂姐慶成郡主前往燕王軍中，陳述割地議和的條件，燕王不聽。朱允炆命眾將調集水軍於江上，而陳瑄率戰艦投降了朱棣，燕軍便渡過了長江，時間是六月乙卯日。朱允炆憂慮畏懼，有人勸他前往別的地方，圖謀複興。方孝孺堅決請求守衛南京城池以待援軍，即使事不成功，也應為社稷而死。乙醜日，金川門大開，燕軍入城，朱允炆自焚。這一天，方孝孺也被抓進了監獄。
被誅滅族
當初，朱棣率軍從北平出發時，姚廣孝把方孝孺托付給朱棣，說；“南京城攻下之日，他一定不投降，希望不要殺他。殺了方孝孺，天下的讀書種子就滅絕了。”朱棣點頭應承。
至此，朱棣想要方孝孺起草即位詔書。方孝孺被召到朝廷，悲切哀慟的聲息響遍大殿的台上台下。朱棣走下臥榻慰問他說：“先生不要自取憂苦，我的打算隻是想要仿效周公輔佐成王的方式。”方孝孺問：“周成王在哪裏？”朱棣答：“他自焚而死。”方孝孺又問：“為什麽不立成王的兒子？”朱棣說：“國家有賴於成年的君王。”方孝孺說：“為什麽不立成王的弟弟？”朱棣答道：“這是我們朱家的事。”回頭示意左右侍者授予方孝孺紙筆，說道：“詔示天下，非得由先生您來起草不可。”方孝孺把筆擲到地上，邊哭邊罵道：“死就死了罷，詔書我絕不能起草。”朱棣發怒，命令將方孝孺車裂於街市。建文四年六月二十五日（1402年7月25日），方孝孺慷慨赴死，作絕命之詞說道：“上天降下戰亂憂患啊，誰知道其中的緣由，奸邪的臣子如了願啊，求取國柄耍弄計謀。忠正的臣子憤怒悲怨啊，血淚淌流；以此血淚為君殉葬啊，或者另有什麽企求。嗚呼哀哉的悲鳴啊，大概不是我的怨尤。”時年四十六歲。他的門生、德慶侯廖永忠的孫子廖鏞與其弟廖銘收拾他的遺骨，掩埋在聚寶門外的山上。
方孝孺有位兄長方孝聞，他致力學問，舉止淳厚，先於方孝孺去世。弟弟方孝友與方孝孺一同赴刑場，也賦詩一首而死。妻子鄭氏及兩個兒子中憲、中愈事先自縊身亡，兩個女兒跳進秦淮河溺死。
方孝孺的著作從此也被列為禁書，永樂年間凡藏書者皆為死罪。但是，仍有人冒死藏之，如《侯城集》等，使方孝孺的文章得以傳世。
身後之事
朱高熾即位後，吩咐禮部：“建文朝眾臣，已遭處決示眾。他們的家屬淪為官籍奴仆者，都釋放為民，發還他們田地。其外親戍邊者，隻留下一人於戍守之處，其餘釋放還鄉。”
萬曆十三年（1558年）三月，釋放因方孝孺獲罪而被貶謫守邊者的後裔，浙江、江西、福建、四川、廣東共有一千三百多人。然而方孝孺一家死絕，無後代，惟有方克勤之弟方克家有兒子名孝複。洪武二十五年（1392年），方孝複曾上書皇帝，請求減損信國公湯和增收的寧海縣的賦稅，被貶謫戍守慶遠衛，因編入軍籍，在誅滅方孝孺“十族”時得以免死。方孝複的兒子方琬，後來也獲釋為民。明世宗時，鬆江人俞斌自稱是方孝孺的後裔，一時士大夫們都相信了他的話，還為此纂成《歸宗錄》。不久方氏覺察到其中的虛假，告到官府，才了結此事。明神宗初年，有詔旨褒揚、編錄建文朝的忠臣，在南京建起表忠祠，被旌表者，徐輝祖為首，其次就是方孝孺。