早年經曆
崔鉉早年考中進士，進入藩鎮幕府，曆任荊南掌書記、西蜀掌書記、左拾遺、司勳員外郎、知製誥、翰林學士（後加承旨）、戶部侍郎。他曾針對唐武宗喜好蹴踘、角抵的行為，上表勸諫，得到武宗褒獎。
擔任宰相
會昌三年（843年），唐武宗任命崔鉉為宰相，授為中書侍郎、同中書門下平章事，後又兼任戶部尚書。會昌五年（845年），崔鉉因與李德裕不和，被免去宰相之職，外放為陝虢觀察使。
會昌六年（846年），唐宣宗繼位，任命崔鉉為檢校兵部尚書、河中節度使、河中尹，封博陵縣開國子。大中三年（849年），崔鉉被召拜為禦史大夫，不久再次拜相，擔任正議大夫、中書侍郎、同平章事。
大中五年（851年），黨項入寇。崔鉉欲獨掌相權，便趁機排擠右仆射白敏中，建議派大臣前去鎮撫。唐宣宗遂將白敏中外放，讓他征討黨項。不久，崔鉉升任金紫光祿大夫、尚書左仆射、門下侍郎、弘文館大學士，進封博陵縣開國公。
出居淮南
大中九年（855年），崔鉉被罷為揚州大都督府長史、淮南節度使，加檢校司徒，進封魏國公。唐宣宗親自在太液亭餞行，並賜詩一首，稱他“七載秉鈞調四序”，對他執政七年間的政績表示認可。
大中十二年（858年），宣州都將康全泰發動兵變，驅逐觀察使鄭薰。唐宣宗命崔鉉兼任宣歙觀察使，讓他征討叛軍。同年十月，崔鉉收複宣州，斬殺康全泰等人。宣宗加封他為檢校司空，但卻免去其兼任的觀察使之職。
移鎮江陵
鹹通元年（860年），崔鉉擔任山南東道節度使，後改任荊南節度使，出鎮江陵。
鹹通九年（868年），徐州戍將龐勳在桂林發動叛亂，率戍卒北返中原，沿途大肆劫掠。崔鉉召集兵馬，扼守江湘要害，想要盡擒叛軍。龐勳得知後，不敢進入荊南境內，隻得改道江西、淮右。
崔鉉最終在江陵去世，但具體時間不詳。