高啟出身富家，童年時父母雙亡，生性警敏，讀書過目成誦，久而不忘，尤精曆史，嗜好詩歌，與張羽、徐賁、宋克等人常在一起切磋詩文，號稱“北郭十友”；與宋濂、劉基並稱為明初詩文三大家；同時，與楊基、張羽、徐賁被譽為“吳中四傑”，當時論者把他們比作“明初四傑”。他也是明初十才子之一。
元朝末年，天下大亂，張士誠據吳稱王；淮南行省參知政事饒介守吳中，禮賢下士，聞高啟才名，多次派人邀請，延為上賓，招為幕僚。座上都是巨儒碩卿，時高啟年僅16歲，他厭惡官場，23歲那年借故離開，攜家歸依嶽父周仲達，隱居於吳淞江畔的青丘，故自號青丘子，曾作有《青丘子歌》。
明洪武元年（1368），高啟應召入朝，授翰林院編修，以其才學，受朱元璋賞識，複命教授諸王，纂修《元史》。
高啟為人孤高耿介，思想以儒家為本，兼受釋、道影響。他厭倦朝政，不羨功名利祿；因此，洪武三年（1370）秋，朱元璋擬委任他為戶部右侍郎，他固辭不受，被賜金放還；但朱元璋懷疑他作詩諷刺自己，對他產生忌恨。高啟返青丘後，以教書治田自給。
蘇州知府魏觀修複府治舊基，高啟為此撰寫了《上梁文》；因府治舊基原為張士誠宮址，有人誣告魏觀有反心，魏被誅；高啟也受株連，被處以腰斬而亡。
高啟著作，詩歌數量較多，初編有5集，2000餘首；後自編為《缶鳴集》，存937首。景泰元年（1450）徐庸搜集遺篇，編為《高太史大全集》18卷，今通行《四部叢刊》中，《高太史大全集》即據此影印。高啟的詞編為《扣舷集》，文編為《鳧藻集》，另刊於世；《鳳台集序》保存在《珊瑚木難》中，是現存唯一評論高啟在金陵的詩歌論文。